มารู้จักกับ CYP2D6

เวลาที่เรามีโอกาสได้ตรวจคนไข้สูงอายุ แต่ละคนมีกันคนละหลายโรค
เมื่อตรวจเช็คคูรายชื่อยา ที่คนสูงอายุเหล่านั้นกิน....ครั้งแรกก็ตกใจ พอนานๆ เข้าก็เกิดความเคยชิน

“อ๋อ...มันเป็นเช่นนั้นเอง”

สิ่งที่น่าเป็นห่วงที่สุดในขณะนี้ คือยาทั้งหลายที่คนไข้เหล่านั้นรับประทานเข้าไป มันทำปฏิกิริยากันหรือไม่
ปฏิกิริยาที่เกิด จะออกมาในรูแบบ:
ไร้ประสิทธิภาพ เพราะมันทำปฏิกิริยาต่อกัน จึงไม่ฤทธิ์หลงเหลือให้เป็นยาได้
หรือออกฤทธิ์มากเกิน....ทำให้คนไข้เกิดอาการแพ้ยา
แล้วเราจะทำอย่างไร ?
ลองผิดถูกต่อไป....ก็คงใช้ เพราะมันเป็นเช่นนั้นมานาน....สิ่งที่เกิดคือ คนไข้รับกรรมไป
อีกทางหนึ่ง คือ เรียนจากผู้รู้ แล้วหาทางป้องกันเสีย
นั่นคือที่มาของการเขียน & เรียบเรียงข้อความเหล่านี้ขึ้น

เป็นที่รับรู้ในกลุ่มผู้รู้ว่า เอ็นไซม์ CYP2D6 มีบทบาทในการกระตุ้นยาบางชนิดให้เริ่มทำงาน ดังนั้น หากคนไข้รายใดมี CYP2D6 น้อยหรือบกพร่องไป ผลที่เกิดขึ้นก็จะทำให้ยานั้นๆ ไร้ประสิทธิภาพในการทำงานไป
คุณสมบัติอีกอย่างหนึ่งของเอ็นไซม์ CYP2D6 คือความสามารถในการเกิดปฏิกิริยาทางเคมี พูดให้สั้นๆ ว่า ฤทธิ์ของมัน จะถูกกระทบโดยความผันแปรของ”ยีน”
ยกตัวอย่าง:
บางคนมีความบกพร่องทางพันธุกรรม มีเอ็นไซม์ CYP2D6 น้อยไป
บางคนมีเอ็นไซม์ CYP2D6 ในระดับปกติ
บางคนดันมี CYP2D6 มากเกินไป
ลองติดตามดูต่อไปว่า....พวกนี้มันจะทำให้อะไรให้เกิดขึ้น

Genetics of CYP2D6

ได้มีการศึกษาให้เรื่อง “genes” ของ CYP2D6 กันอย่างกว้างขวาง และเขาได้แบ่งมันออกเป็น พวก พวกที่มี “เมทตาบอลิสม” น้อย (poor metabolism) หรือพวกที่ เอ็นไซม์ CYP2D6 ไม่มีฤทธิ์ หรือไม่ทำงานเลย กับอีกพวกหนึ่งที่ทำงานแบบสุดโต่ง ทำงานมากเกินไป (ultrarapid metabolizers) โดยมันมีเอ็นไซม์CYP2D6 ที่สามารถทำงานได้สูงมาก

CYP2D6 Substrates

ยาที่จะถูกกระทำทางปฏิกิริยาทางเคมี (metabolize) โดยเอ็นไซม์ CYP2D6 เราเรียกมันว่า “CYP2D6 Substrate”
มียาหลายตัว ที่ถูกกระทำปฏิกิริยาโดยเอ็นไซม์ Cytochrome P450 มากกว่าหนึ่งตัว และเอ็นไซม์ CYP2D6 อาจเป็นเอ็นไซม์เพียงตัวเดียวเท่านั้น ที่ทำปฏิกิริยาต่อยาตัวนั้น ๆ
ยกตัวอย่าง ยาที่อยู่ในกลุ่ม “tricyclic antidepressants” ส่วนใหญ่จะเป็น substrates ของเอ็นไซม์ CYP2D6 และอาจมีบางตัวเท่านั้นที่ขึ้นอยู่กับเอ็นไซม์ cytochrome P450 ตัวอื่นๆ
นอกเหนือไปจากนี้ เรายังพบว่า ยาที่นำมาใช้ในการรักษาคนไข้ทางโรคจิต (psychotherapeutic drugs) เป็นทั้ง substrate ของเอ็นไซม์ CYP2D6 และขณะเดียวกัน มันก็เป็น Inhibitor ของเอ็นไซม์ CYP2D6 อีกด้วย
ถือว่าเป็นเรื่องที่น่าสนใจ
ยกตัวอย่าง ยา thioridazine เป็น substrate ของเอ็นไซม์ CYP2D6 เนื่องจากมันสามารถยับยั้งเอ็นไซม์CYP2D6 ได้ด้วย ผลของมันจึงสามารถทำให้ระดับของยา thioridazine
ในกระแสเลือดสูง และก่อให้เกิดปฏิกิริยาที่รุนแรงขึ้นได้


Table 1
CYP2D6 Substrates:
ยาที่อยู่ในกลุ่มนี้มีมากพอสมควร ได้นำเสนอเอาไว้เผื่อมีโอกาสได้ใช้ จะได้ระวังเอาไว้

Amitriptline metoprolol(Lopressor
Atromoxetine(Strattera) Metoclopramide(Reglan)
Carvediol(Coreg) Mexiletine(Mexitil)
Chlorpeniramine Nortriptyline
Chlorpromazine Paroxetine Clomipramine(Anafranil) Promethaxine(Phenergan
Codeine * Propanolol Desipramine(Norpamin) Protyptryline
Dextromethorphan Risperidone(Risperdol)
Dihydrocodeine* Diphenhydralamine (Benadryl)
Hydrocodone(Vicodin)*
Fluoxetine Tramadol* Imipramil Tamoxefen
(*mConverted y CYP2D6 to activemetabolyte)


CYP2D6 Inhibitors

ยาต่างๆ ซึ่งยับยั้ง(inhibit)เอ็นไซม์ CYP2D6 มีแนวโน้มที่จะทำให้ความเข็มข้นของยาบางอย่างซึ่งเป็น object drug ในกระแสเลือดสูงขึ้นได้ และมีผลข้างเคียง (drug reaction) เกิดขึ้น
ยาบางตัว เช่น Fluoxetine, paroxetine, และ quinidine เป็นตัวยับยั้งที่สูงมาก (potent inhibitors) ต่อ เอ็นไซม์ CYP2D6 และคนไข้รายใดที่ได้รับยาพร้อมกับยาพวกนี้ พบว่าเอ็นไซม์ CYP2D6 จะไม่สามารถทำงานได้เลย (no activity)

สังเกตพบว่า คนไข้ซึ่งมีความผิดปกติทางพันธุกรรม มีเอ็นไซม์ CYP2D6 ในปริมาณน้อย เมื่อรับยาที่เป็น substrate ของ CYP2D6 ร่วมกับยาที่เป็นตัวยับยั้ง (inhibit) เอ็นไซม์ CYP2D6 ผลที่เกิดคือ ไม่มีผลกระทบต่อระดับความเข้มข้นของยาที่เป็น substrate ของเอ็นไซม์ CYP2D6 แม้แต่น้อย

-----------------------------
Table 2
CYP2D6 Inhibitors
-----------------------------
aMiodarone(Cordarone)
Bupropio(Wellbutrin)
Chloroquine (Aralen)
Cinacalcet (Sensipar)
Diphenhydamine (Benadryl)
Fluoxetine(Prozac)
Haloperidol(Haldol)
Imatinib (Gleevec)
Paroxetine(Paxil)
Propoxyphene(darvon)
Quinidine(Quinidex,etc)
Terbinafine(Lamisil)
Thioridazine(Mellail)





CYP2D6 Inducers

มีหลักฐานชี้บ่งว่า Cytochrome P450 CYP2D6 ไม่เหมือนกับเอ็นไซม์ตัวอื่น ๆ
กล่าวคือ เอ็นไซม์ CYP2D6 ไม่ตอบสนองต่อสารที่เป็นพวกกระตุ้น (inducer) เลย


Drugs Activated by CYP2D6


Codeine เป็น Prodrug การออกฤทธิ์ของมันจะเกิดขึ้นได้เมื่อมันถูกเปลี่ยนไปเป็น Morphine เสียก่อน
ในคนไข้ที่เป็นพวก poor metabolizer ต่อ CYP2D6 จะไม่ตอบสนองต่อยา codeine
มีคนไข้จำนวนหนึ่ง ทีเป็นพวกผิดปกติทางพันธุกรรม CYP2D6 ทำงานได้น้อย
เมื่อให้ยา codeine แก่คนไข้พวกนี้ จะไม่สามารถตอบสนองต่อยา codeine
ยา codeine ไม่สามารถถูกเปลี่ยนเป็น morphine ได้

นั่นยังไม่เท่าไหร่ ในรายที่เห็น Ultrarapid metabolizer
เมื่อกินยา codeine เข้าไป จะพบว่า พวนี้จะทำให้มีระดับของ Morphine ในรางกายสูง เป็นเหตุให้เกิดอันตรายต่อร่างกายได้
ยกตัวอย่าง...ทารกที่มีสุขภาพแข็งแรงต้องตายไปเพราะดื่มนมแม่ที่เป็นพวก ultrarapid metabolizer เมื่อได้รับยา codeine แก้ปวดเข้าไป ยาซึ่งเป็น Prodrug ถูกเปลี่ยนเป็น Morphine ในปริมาณสูง...ผ่านเข้าสู่ลูกที่ทางน้ำนมของแม่
เมื่อลูกดื่มนมแม้เข้าไป จึงเป็นอันตรายถึง..ตาย

Tamoxifen ยาตัวนี้มีปฏิกิริยาทางทางเคมีที่สลับซับซ้อนพอสมควร
กล่าวคือ เอ็นไซม์ CYP2D6 จะทำหน้าที่เปลี่ยนยา tamoxifen ให้มันเป็น Active from ก่อน
มีหลักฐานที่บ่งบอกว่า คนที่ผิดปกติทางพันธุกรรมที่ CYP2D6 ทำงานน้อย ทำให้คนไข้ซึ่งเป็นโรคมะเร็งของเต้านม ไม่ตอบสนองต่อยา Tamoxefen (therapy)
ผลทำให้มะเร็ง relapse ได้
ในกรณีเช่นนี้ การตรวจ Genetic testing เพื่อพิสูจน์ให้ได้ก่อนว่า คนไข้ทีเป็นมะเร็งเต้านม จำเป็นต้องได้รับ tamoxefen ควรรู้เสียก่อนเขาเป็นพวกที่มีเอ็นไซม์2D6 ปกติหรือเปล่า ถ้าเป็นพวกที่มีเอ็นไซม์CYP2D6 ร่างกายปริมาณน้อยกว่าปกติก็เปล่าประโยชน์
ในทำนาองเดียวกัน ในกรณีที่จำเป็นต้องได้รับยา tamoxefen เราต้องระมัดระวังอย่าให้พวก inhibitor แก่เขา
เพราะ CYP2D6 inhibitor ไม่สามารถเปลี่ยนยาTamoxifen เป็น active form ได้

CYP2D6 Inhibitors:
-------------------------------------------------------------------------

Amiodafrone(Cordarone) Bupropion(Welbutrin)
Chloroquine(Aralen) Cinacacet(Sensipar)
Diphenhydramine(Benafryl) Fluoxetine(Prozac)
Haloperidol(Haldol) Imatinib(Gleevec)
Paroxetine(Pazil) Propafenone(Rythmol)
Propoxepene(Darvon) Quinidine(Quinidex,etc)
Terbinaine(Lamisil) Thiofridazine(Mellaril)


กล่าวโดยสรุป

เอ็นไซม์ CYP2D6 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการทำให้เกิดผลข้างเคียง (ผลข้างเคียงทางปฏิกิริยาชีวะเคมี ของยาหลายตัว
สำหรับยาที่ถูกเอ็นไซม์กระทำ... แล้วเปลี่ยนเป็นสารที่ไม่สามารถมีฤทธิ์ได้ (Inactive form) เมื่อให้ร่วมกับกับยาหรือสารทีเป็น CYP2D6 inhibitors เข้า ผลที่เกิดคือ “ พิษ” จากผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นนั้นเอง
ส่วนยาซึ่งเป็นพวก “Prodrug” จะต้องถูกกระทำทางปฏิกิริยาเคมีโดย CYP2D6 ให้กลายเป็นสาร Active metabolyte เสียก่อนนั้น เมื่อให้ร่วมกับสารหรือยาที่เป็น CYP2D6 inhibitor เข้า ยาที่เป็นพวก prodrug ก็จะไม่มีฤทธิใดๆ ทั้งสิ้น
นอกจากที่กล่าวมา ความผันแปรทางพันธุกรรม ก็มีส่วนทำให้เกิดผลอันไม่พึงปราถนาของยาได้เช่นกัน
ส่วนยาที่เป็น inducer จะไม่มีผลกระทบต่อเอ็นไซม์ CYP2D6 เลย