วันพฤหัสบดีที่ 17 มีนาคม พ.ศ. 2554

Drug Reaction: มารู้จักกับเอ็นไซม์ CYP2C9

ได้ฟังผู้อาวุโสท่านหนึ่งกล่าวประโยคหนึ่งว่า “เมื่อท่านได้ฟังความใด ๆ มา....ถ้าท่านเชื่อสิ่งทีเขาพูด ท่านก็โง่...และถ้าท่าน “ไม่เชื่อ” ท่านก็โง่อีกเช่นกัน”
คงไม่ต้องอธิบายขยายให้มากความ ว่า ท่านผู้นั้นต้องการบอกอะไร?

ข้อเขียนที่นำเสนอ เป็นเรื่องเกี่ยวกับชีวิตประจำวัน ของผู้ทำหน้าที่สั่งยาให้แก่คนไข้นั่นเอง
“ปฏิกิริยาอันไม่พึงปรารถนา... Drug reaction”
ถอดจากwww.PharmacyTimes.com/drug reactions
Get to know an enzyme: CYP2C9 โดย Drs Horns &Hansten, PharmD

CYP2C9 เป็นเอ็นไซม์อีกตัว มีบทบาทในการเปลี่ยนแปลงปฏิกิริยาทางเคมีของยา ซึ่งเอ็นไซม์ตัวนี้
มันทำงานที่ตับเป็นตำแหน่งแรก นอกจากนั้น ยังมีเอ็นไซม์ตัวอื่นๆ ที่มีบทบาทเช่นกัน เช่น CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 และ CYP3A4


Substrate ของ CYP2C9

ยาหลายตัวถูกเปลี่ยนแปลงทางปฏิกิริยาเคมีโดยเอ็นไซม์ CYP2C9 เราเรียกยาพวกนั้นเป็น Substrate ของเอ็นไซม์ CYP2C9
เรียกให้เต็มยศว่า CYP2C9 Substrate
เราจะต้องจำเอาไว้ว่า มียาหลายตัวถูกเปลี่ยนแปลงทางปฏิกิริยาเคมี โดยเอ็นไซม์ cytochromeP450 ได้มากกว่า 1 ตัวเสมอ
ปฏิกิริยาเคมีที่เกิดขึ้นจากการกระทำของเอ็นไซม์ CYP2C9 อาจเป็นปฏิกิริยาเคมีอันดับแรก(primary pathway) ที่รับผิดชอบกับยาในกลุ่ม Anti-inflammaory drugs (NSAIDs) , Oral antidiabetric agents, และ AngiotensinII receptor blocker (ARBs)
และปฏิกิริยาเคมีอันดับแรกแรกที่เกิดโดย CYP2C9 จะเกิดขึ้นกับยา NSAIDS, ยาลดน้ำตาล และยาลดความดันโลหิตสูง Angiotension II receptor blocker
นอกจากนี้ เอ็นไซม์ CYP2C9 ยังมีบทบาทต่อยา Warfarin อีกด้วย
Warfarin เป็นยาที่ใช้รักษาคนที่เป็นโรคเส้นเลือดอุดตันของสมอง หรือหัวใจ ป้องกันไม่ให้เม็ดเลือดจับตัวเป็นก้อน

CYP2C9 Subtrates:(สารที่ถูกกระทำปฏิกิริยาทางเคมีโดยเอ็นไซม์ CYP2C9)

Alosetron Losartan
Boseten Mobic
Candesartan Naproxen
Celecobic(cerebrex) Piroxicam
Diclofenac(voltaren) Rosiglitazone(Avandia)
Dronabinol(Marinol) Rosuvastin
Flurbiprofen Tobultamide
Flurbiproten Torsemide
Glimepiride(Amaryl) Valsartan(Diovan)
Glipizide warfarin
Gluburide
Ibrufen
indomethacin


CYP2C9 Inhibitors:

Amidarone Clopidogrel
Delavirdine dilsulfiram
Doxifluridine Fluconazole
Flurouracil Metronidazole
Niconazole Sulfamethoxazole
Sulfaphenazone Volproic acid
Voriconazole Sulfinpyrazone


ยาหลายตัวสามารถยับยั้ง(inhibit) การทำงานของเอ็นไซม์ CYP2C9 ผลจากการกระทำดังกล่าว สามารถทำให้ระดับความเข้มข้นของยาบางตัว ในกระแสเลือดสูงขึ้น และในบางรายอาจเกิดอาการของผลข้างเคียงขึ้นได้
ยกตัวอย่าง ยาบางตัว ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง (inhibit) การทำงานของเอ็นไซม์CYP2C9 เมื่อให้ร่วมกับยาป้องกันการจับตัวของเม็ดเลือด เช่น Warfarin จะทำให้ระดับของยาสูงขึ้น
มีข้อสังเกตุอีกกรณีหนึ่ง คือ Phenytoin จะเป็นทั้ง Substrate, inhibitor และ inducer ของเอ็นไซม์ CYP2C9 หากเราให้ยาซึ่งเป็น inhibitor ร่วมเข้าไปอีก ย่อมก่อให้เกิดพิษของยา phenytoin ขึ้นได้ เพราะจะทำให้ความเข้มข้นของยา phenytoin ในกระแสเลือดสูง
และเนื่องจาก เอ็นไซม์ phenytoin ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้น (inducer) ของเอ็นไซม์ CYP2C9 และเอ็นไซม์ cytochome P450 ตัวอื่นๆ ด้วย ดังนั้น ตัวยา phenytoin จึงสามารถลดประสิทธิภาพของยาตัวอื่นๆ ได้เช่นกัน

CYP2C9 Inducers:

มียาหลายตัวสามารถกระตุ้น (induce) เอ็นไซม์CYP2C9 ทำให้ยาซึ่งเป็น substrate ของมันลดประสิทธิภาพลงได้ ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นมักจะเกิดขึ้นอย่างช้า ๆ ทั้งนี้เพราะมันขาดประสิทธิภาพมากกว่า ที่จะปรากฏผลข้างเคียงขึ้น

อันตรายอย่างหนึ่งที่เกิดขึ้น คือเราไม่รู้ว่ามีปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นนั้นจะเป็นอย่างไร หากเราเพิ่มขนาดของยาขึ้น เพื่อชดเชยผลของ CYP2C9 Inducer โดยจัดการเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ จะทำให้ระดับของยาในกระแสเลือดสูงขึ้น ต่อมาภายหลังจากนั้นก็หยุดยาที่เป็น CYP2C9 inducer ลง...
ผลของการปฏิบัติการดังกล่าว จะทำให้ความเข้มข้นของยาในกระแสเลือดสูง
และนำไปสู่การเกิดพิษขึ้นได้


CYP2C9 Inducers:

Aminoglutethimide Barbiturate
Bosentan Carbamazepine (Tegretol)
Griseofulvin Phenytoin (Dilantin)*
Primidone Rifabutin
Rifampin Rifapentin
St John wort

(* Biphasic = Inhibition followed by induction)

Drugs Interaction in CYP2C9

การใช้ยาลดการจับตัวของเม็ดเลือด Warfarin เมื่อทำปฏิกิริยากับเอ็นไซม์ CYP2C9 สามารถทำเกิดผลที่เกิดจากปฏิกิริยาทางชีวะเคมีได้ เป็นที่รู้กันว่า เอ็นไซม์ตัวนี้สามารถจัดการกับยา warfarin ทำให้มันทำงานได้น้อยลง
คนไข้ที่ได้รับยา phenytoin จำนวนไม่น้อยที่เกิดพิษจากยาตัวนี้ เพราะเหตุที่คนไข้ได้รับยาที่เป็น CYP2C9 inhibitor ร่วมเข้าไปด้วย ในปัจจุบันพบว่าอุบัติการณ์ดังกล่าวได้ลดลง เพราะคนไข้ที่เป็นโรคมีจำนวนน้อยลง
เกี่ยวกับคนเบาหวาน ที่ได้รับยาลดน้ำตาล (oral hypoglycemic drugs)
หากคนไข้ได้รับยาที่เป็น CYP2C9 inhibitors หรือ inducer ร่วมด้วย ผลที่เกิดขึ้นย่อมกระทบต่อระดับของยาลดน้ำตาลในเลือด ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับว่า คนไข้ได้รับสารชนิดใด:
ถ้าเป็น CYP2C9 Inhibitor จะทำให้ระดับของเม็ดยาลดน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้น....แพทย์ผู้ทำการรักษา จำเป็นต้องลดขนาดยาลง
หากเป็น CYP2C9 Inducer จะทำให้เอ็นไซม์ CYP2C9 ทำงานเพิ่มขึ้น เป็นเหตุให้ยาเม็ดลดน้ำตาลถูกขจัดออกไปมาก ทำให้ตัวยาเพื่อการลดระดับน้ำตาลในเลือดน้อยไป ซึ่งในกรณีนี้...แพทย์จำเป็นต้องเพิ่มยา ยาเม็ดลดน้ำตาล (hypoglycemic drug) ขึ้น เพื่อให้เพียงพอแก่การลดระดับน้ำตาลในเลือด
มีอีกกรณีหนึ่ง หากไม่ระมัดระวังให้ดี ใน¬ขณะที่คนไข้เป็นโรคเบาหวาน เมื่อได้รับยาที่เป็น inducer ร่วมด้วยเมื่อไร เราจำเป็นต้องเพิ่มขนาดของ hypoglycemic drug ขึ้นเพื่อชดเชยกับตัวยาที่ถูกขับออกไปโดยเอ็นไซม์ CYP2C9 เมื่อเราหยุดยาตัวที่เป็นตัวกระตุ้น (inducer) แต่ไม่ลดขนาดของยาเม็ดลดน้ำตาล
คนไข้อาจเกิดภาวะ Severe Hypoglycemia ขึ้นได้
นั่นเป็นเรื่องของแพทย์ทางแผนกอยุรกรรมเขารู้เรื่องอย่างนี้เป็นอย่างดี
ลองมาพิจารณา substrates ตัวอื่นๆ ดู เช่นยาพวก NSAIDs (รักษาโรคปวด¬ไขข้อ) หรือพวก ARBs ซึ่งไช้รักษาโรคความดันโลงหิตสูง ต่างเป็น substrate ของเอ็นไซม์ CYP2C9
จากการที่คนไข้ได้รับยา (สาร) ที่เป็น CYP2C9 inhibitor หรือ inducers สามารถทำให้ระดับของยาทั้งสองกลุ่ม ที่มีในกระแสเลือด ( NSAIDs &ARBs) เปลี่ยนแปลงได้
แม้ว่าจะไม่ค่อยมีรายงานเกี่ยวกับผลข้างเคียง(drug reaction) จากเหตุการณ์ดังกล่าวก็ตาม เราก็ควรระมัดระวังเอาไว้ด้วย
คงไม่เสียหายแต่อย่างใด

CYP2C9 Activity in Patients

ความผันแปรในด้านพันธุกรรมของ CYP2C9 ได้มีการอธิบายความไว้แล้วว่า
คนบางคนมีปฏิกิริยาทางเคมีสูงกว่าอีกคน ( Rapid metabolizer) บางคนกลับตรงกันข้าม เป็นพวกที่มีเมตาบอลิสมต่ำ (low metabolizer)
การตรวจสอบทางพันธุกรรม Genetic testing เกี่ยวกับทำงาน (activity) ของCYP2C9 จะมีประโยชน์ต่อคนไข้ที่ควรจะได้รับยา warfarin ว่าควรเริ่มให้ยาเท่าไร ?

กล่าวโดยสรุป

เอ็นไซม์ CYP2C9 มีบทบาทต่อการเกิดปฏิกิริยาของยาหลายตัว ยาบางตัวซึ่งเป็น CYP2C9 substrate ควรได้รับความใส่ใจเป็นพิเศษ เช่น warfarin, NSAIDs และ Oral hypoglycemic agents
ยาบางตัวทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งแรง (potent CYP2C9 Inhibitor) เช่น Amidarone, fluorouracil, metronidazole, miconazole (esp. systemic use) และ sulfamethoxazole (usually combine with trimethroprim) ซึ่งยาพวกนี้จะไปยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์ CYP2C9
เป็นเหตุให้มียา (object drug)ในกระแสเลือดสูง
ส่วนยาที่เป็นตัวกระตุ้น(CYP2C9 inducer) เช่น barbiturate,rifampin,carbamazepine ยาพวกนี้สามารถทำให้เอ็นไซม์ CYP2C9 ทำงานเพิ่มขึ้น ยังผลให้ระดับยา (object drug) ที่เราให้ไปเพื่อการรักษา “ลด”ลง

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น