วันพุธที่ 16 มีนาคม พ.ศ. 2554

Drug interactions: CYP3A4 (มารู้จักกับเอ็นไซม์ CYP3A4 กันเถอะ)

ได้มีโอกาสได้รับฟังคนไข้สูงอายุ แสดงความคิดเห็น จึงอยากนำเสนอซ้ำอีกครั้ง โดยเขากล่าวประโยคต่อไปนี้

“....ความรู้ใดๆ ที่เราได้รับฟังมา หาใช่ความรู้ของเราไม่...จนกว่าเราจะเอาความรู้นั้นไปปฏิบัติ (ทำ)ให้เห็นผลเสียก่อน ...เมื่อนั้นแหละ ปัญญาจึงจะเกิดขึ้น”

ด้วยเหตุผลดังกล่าว ผู้เขียนจึงได้บันทึกสิ่งที่ได้อ่านไว้เพื่อกันลืม และเพื่อนำไปปฏิบัติเมื่อมีโอกาส...
เรื่องทีจะนำมาเขียนในวันนี้ นำมาจาก Online: Get to know an enzyme: CYP3A4. โดย Drs.Horns & Hansten, PharmD. www.pharmacyTimes/drug

เป็นที่รับรู้มาว่าเอ็นไซม์ที่มีชื่อว่า CYP3A4 จะทำหน้าที่เกี่ยวกับยาที่คนเรา “รับประทาน” เข้าไป โดโดยเปลี่ยนให้เป็นสารที่ไร้ประสิทธิภาพ (inactive metabolite) เสียก่อน จากนั้น มันจะทำการขจัดมันออกจากร่างกายไป
มีการประเมินกันว่า เอ็นไซม์CYP3A4 ทำงานเกี่ยวกับยาที่คนเรารับประทานเข้าไปมากกว่าตัวอื่น ๆ
ยาที่ถูกเอ็นไซม์กระทำปฏิกิริยา เราเรียกว่า เป็น “substrate” ของเอ็นไซม์ตัวนั้น
บางครั้งเรียกว่า “object drug”
มียาหลายตัวที่เรา “รับประทาน” เข้าไป บางตัวทำหน้าที่กระตุ้น(induce)ให้เอ็นไซม์ตัวดังกล่าวทำงานได้มากขึ้น เรียกยาตัวนั้นเป็น Inducer ส่วนตัวที่ไปยับยั้ง(inhibit)การทำงานของเอ็นไซม์ เราเรียกว่า “inhibitor”

ในขณะที่คนเราได้รับยาตัวหนึ่งเพื่อการรักษา (object drug) ต่อมาภายหลังเกิดรับยาอีกตัวเข้าไป บังเอิญยาตัวนั้นทำหน้าที่ยับยั้ง (inhibit) เอ็นไซม์CYP3A4 ซะด้วย
ผลจากการถูกยับยั้ง ทำให้มันไม่สามารถทำงานได้ตามปกติ ไม่สามารถทำปฏิกิริยาเพื่อขจัด “ยา” ที่รับประทาน(object drug) เป็นเหตุให้มียาสะสมในกระแสเลือดในปริมาณสูง
เมื่อมีความเข้มข้นสูง พิษของมันก็บังเกิดขึ้น ซึ่งปรากฏในลักษณะต่าง ๆ ของการแพ้ยา...

ในทางตรงกันข้าม หากยาที่เรารับประทานร่วมกับยารักษา object drug แทนที่มันจะยับยั้งเอ็นไซม์ มันกลับไปส่งเสริม (induce) การทำงานเอ็นไซม์ CYP 3A4
ซึ่งหมายความว่า มันทำให้เอ็นไซม์ตัวนี้ (CYP3A4) ทำงานได้มากขึ้น
ผลที่เกิด คือทำให้ยาที่เป็น object drug ถูกขับออกจากกายมากไป ทำให้ยาที่จะทำหน้าที่ตรามเป้าหมายในกระแสเลือดน้อย มีตัวยาไม่เพียงพอต่อการรักษา (therapeutic effect ลดลง)
ลักษณะอย่างนี้ (drug interactions) เป็นเหตุการณ์ที่เกิดได้มากเกินกว่าที่เราจะตระหนักรู้ก็ได้ ทั้งนี้เพราะ ผลของยาที่ลดลงไปจะไม่มมีอาการอย่างใดปรากฏ
ยกเว้นแต่ แสดงให้เราทราบเพียงว่า คนไข้ไม่ตอบสนองต่อยาเท่านั้นเอง
รับประทานยาแล้วไม่ได้ผลนั่นแหละ เหมือนกับดื่มน้ำเปล่าๆ อย่าวนั้นแหละ

นอกจากนี้ ยังปรากฏว่า ยาที่เรากินเข้าไปอาจทำหน้าที่ได้หลายอย่าง เช่น เป็น substrate, inhibitors และเป็น inducers ต่อ เอ็นไซม์ CYP 3A4 เป็นการเฉพาะ นอกจากนั้น ยังปรากกฎว่า ยาเหล่านั้นยังเป็น Substrate, inhibitor และ inducer ของเอ็นไซม์อีกตัวหนึ่งที่มีชื่อว่า ABC transport protein ซึ่งเราในอีกชื่อว่า P-glycoprotein ได้อีกด้วย

ดังนั้นการที่คนกินยาแล้วเกิดมีอาการอันไม่พึงประสงค์ (แพ้ยา) ขึ้น อาจเป็นผลงาน “รวม” ระหว่าง เอ็นไซม์ CYP3A4 กับ P-glycoprotein ก็ได้

ยาต่าง ๆ ที่เป็น CYP3A4Substrate เมื่อร่วมกับสารหรือยาที่เป็นCYP3A4 Inhibitors จะก่อให้เกิดปฏิกิริยาข้างเคียงได้ (เป็นพิษ) เช่น

1. Budesonide Cushing syndrome
2. Tegretol Vomitting headache,dizziness drowsiness
3. Colchicine Fever , diarrhea, muscle pain, parestesia ( fatal)
4. Dexamethasone Cushing syndrome
5. Disopyramide(Norpace) Cardiac arrythmia
6. Lovostatin Rhabdmyolysis
7. Methyprednisolone Cushing’s syndrome
8. Midazolam(oral) Excessive CNS depression
9. Pimozide(Orap) Torsades de pointes
10. Quinidine Arrythemias
11. RepaGlinide(Prandin) Hypoglycemia
12. Rifabutin(M ycobutin) Uveitis,Rash, Bone marrow suppression
13. Sidenafil(Viagra) Hypotension ,Syncope
14. Simvastatin(Zocor) Rhabdomyolyisis
15. Tadalafil(Cialis) Hypotension , syncope
16. Triazolam(Halcion) Excessive CNS depression
17. Vadenafil(Levitra) Hypotension, syncope
18. Vinblastin(Velban) Bone marrow suppression
19. Vincristin(Oncovin) Perpheral neuropathy, paralysis ileus


CYP3A4 Substrates:

สาร หรือยา ที่ถูกกระทำปฏิกิริยาทางเคมี โดย CYP 3A4 เราเรียกยาหรือสารตัวนั้นเป็น substrate ของเอ็นไซม์ CYP3A4 หรือจะเรียกว่า เป็น CYP3A4substrate ก็ได้
มียาหลายตัวที่เป็น substrate ของเอ็นไซม์ cytochrome P450 ได้มากกว่าหนึ่งตัว
ขณะเดียวกันเอ็นไซม์CYP3A4เพียงตัวเดียวเท่านั้น ทีทำปฏิกิริยากับยาตัวหนึ่ง ซึ่งเป็น substrate ของมัน โดยไม่มีเอ็นไซม์ตัวอื่นเลย

ทางด้านคลินิก ปรากฏว่า มียาที่เป็น substrates ของ CYP3A4 หลายตัวมีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดพิษขึ้นได้ ถ้าเราให้ CYP3A4 inhibitors หลายตัวร่วมทำงานพร้อมๆ กัน


CYP3A4 Substrates (ยาที่จะถูกกระทำปฏิกิริยาโดยเอ็นไซม์ CYP3A4)


Albuterol***
Alfentanil
Alprazolam
Amiodarone
Amlodipine
Amprenavir
Aprepitant
Aripiprazole
Atazanavir
Atorvastatin
Benzphetamine
Bisoprolol
Bortezomib
Bosentan
Bromazepam
Bromocriptine
Budesonide**
Buprenorphine
Buspirone
Busulfan
Carbamazepine***
Cerivastatin
Chlordiazepoxide***
Chloroquine
Chlorpheniramine***
Cilostazol
Cisapride
Citalopram
Clarithromycin
Clobazam
Clonazepam***
Clorazepate
Cocaine
Colchicine***
Conivaptan
Cyclophosphamide***
Cyclosporine
Dantrolene
Dapsone***
Dasatinib (1)
Delavirdine
Diazepam*** Dihydroergotamine
Diltiazem
Disopyramide
Docetaxel
Doxepin
Doxorubicin
Doxycycline
Efavirenz
Eletriptan
Enalapril
Eplerenone
Ergoloid mesylates
Ergonovine
Ergotamine***
Erythromycin***
Escitalopram
Estradiol***
Estrogens, conj., synthetic
Estrogens, conj., equine
Estrogens, conj., esterified
Estrone
Estropipate
Ethinyl estradiol
Ethosuximide
Etoposide
Exemestane
Felbamate
Felodipine
Fentanyl
Flurazepam
Flutamide
Fluticasone
Fosamprenavir
Gefitinib
Haloperidol
Ifosfamide
Imatinib
Indinavir
Irinotecan
Isosorbide***
Isosorbide dinitrate***
Isosorbide mononitrate*** Isradipine
Itraconazole
Ketamine
Ketoconazole
Lansoprazole
Letrozole
Levonorgestrel
Lidocaine
Losartan****
Lovastatin***
Medroxyprogesterone Mefloquine
Mestranol
Methadone***
Methylergonovine
Methysergide
Miconazole
Midazolam
Miglustat
Mirtazapine
Modafinil
Montelukast
Moricizine
Nateglinide
Nefazodone
Nelfinavir
Nevirapine
Nicardipine
Nifedipine***
Nimodipine
Nisoldipine
Norethindrone
Norgestrel
Ondansetron
Paclitaxel
Pergolide
Phencyclidine
Pimozide
Pipotiazine
Primaquine
Progesterone
Quetiapine Quinidine
Rabeprazole
Ranolazine
Repaglinide
Rifabutin
Ritonavir
Salmeterol****
Saquinavir
Sibutramine
Sildenafil***
Simvastatin
Sirolimus
Spiramycin
Sufentanil
Sunitinib
Tacrolimus
Tamoxifen
Tamsulosin
Telithromycin
Teniposide
Tetracycline ***
Theophylline
Tiagabine
Ticlopidine
Tipranavir
Tolterodine
Toremifene
Trazodone
Triazolam
Trimethoprim
Trimipramine***
Troleandomycin
Vardenafil
Venlafaxine
Verapamil****
Vinblastine
Vincristine
Vinorelbine
Zolpidem
Zonisamide
Zopiclone



CYP3A4 Inhibitors

มียาหลายตัวทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง( inhibitors) การทำงานของเอ็นไซม์ CYP3A4
เมื่อเราให้ร่วมกับยารักษา (object drug) เมื่อใด ยาที่ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งนั้น จะทำให้เอ็นไซม์ไม่สามารถทำงานได้เป็นปกติ
ผลที่เกิดขึ้น จะทำให้ระดับยารักษา (object drug) ปรากฏในกระแสเลือดสูง
และทำให้เกิดพิษ หรือเกิดปฏิกิริยาอันไม่พึงประสงค์ขึ้น
ยาที่มีฤทธิ์ในการยับยั้งสูง (potent inhibitors) เช่น clarithromcin, itraconazole, และ ketoconazole เมื่อคนไข้ได้กินยาพวกนี้เข้าไป จะพบว่าหน้าที่ในการทำงานของ CYP 3A4 จึงลดลงอย่างมาก
ผลที่เกิดขึ้น คือ ทำให้ยาที่เป็น object drug ปรากฏในกระแสเลือดสูง

Example of CYP3A4 Inhibitors:

CYP3A4 Inhibitors


Acetominophen**
Acetazolamide
Amiodarone**
Amlodipine**
Amprenavir
Anastrozole
Aprepitant***
Atazanavir
Atorvastatin***
Azelastine
Azithromycin
Betamethasone
Bortezomib
Bromocriptine
Caffeine***
Cerivastatin
Chloramphenicol***
Chlorzoxazone
Cimetidine**
Ciprofloxacin***
Cisapride
Clarithromycin***
Clemastine
Clofazimine
Clotrimazole**
Clozapine
Cocaine***
Conivaptan
Cyclophosphamide**
Cyclosporine
Danazol
Dasatinib (1)
Delavirdine
Desipramine
Dexmedetomidine
Diazepam** Diclofenac **Dihydroergotamine Diltiazem*
Disulfiram
Docetaxel
Doxorubicin
Doxycycline*
Drospirenone
Efavirenz
Enoxacin
Entacapone*
Ergotamine
Erythromycin*
Ethinyl estradiol*
Etoposide
Felodipine*
Fentanyl*
Fluconazole
Fluoxetine
Fluvastatin
Fluvoxamine
Fosamprenavir
Glyburide
Grapefruit juice (2)*
Haloperidol*
Hydralazine*
Ifosfamide
Imatinib
Indinavir
Irbesartan*
Isoniazid*
Isradipine
Itraconazole*
Ketoconazole
Lansoprazole
Lidocaine* Lomustine
Losartan*
Lovastatin
Mefloquine
Mestranol
Methadone
Methimazole
Methoxsalen
Methylprednisolone
Metronidazole
Miconazole
Midazolam
Mifepristone
Mirtazapine
Mitoxantrone
Modafinil
Nefazodone
Nelfinavir
Nevirapine
Nicardipine
Nifedipine
Nisoldipine
Nizatidine
Norfloxacin
Olanzapine
Omeprazole
Orphenadrine
Oxybutynin
Paroxetine
Pentamidine
Pergolide
Phencyclidine
Pilocarpine
Pimozide
Pravastatin
Prednisolone* Primaquine
Progesterone
Propofol
Propoxyphene
Quinidine*
Quinine*
Quinupristin
Rabeprazole
Ranolazine
Risperidone
Ritonavir
Saquinavir
Selegiline
Sertraline
Sildenafil*
Sirolimus
Sulconazole
Tacrolimus
Tamoxifen
Telithromycin
Teniposide
Testosterone*
Tetracycline*
Ticlopidine
Tranylcypromine
Trazodone
Troleandomycin
Valproic acid
Venlafaxine
Verapamil*
Vinblastine
Vincristine
Vinorelbine
Voriconazole
Zafirlukast
Ziprasidone


CYP3A4 Inducers

ยาที่ทำหน้าที่ เป็นตัวกระตุ้น (induce) CYP3A4 จะทำให้เอ็นไซม์ CYP3A4 ทำงานได้มากขึ้น
เอ็นไซม์ CYP 3A4 จะไวต่อยาที่ทำหน้าที่กระตุ้น (inducer) ได้ดี
เมื่อเอ็นไซม์ CYP 3A4 ถูกกระตุ้นให้ทำงานเพิ่มขึ้น ผลที่เกิดขึ้นจึงทำให้ยาที่เป็น substrate ของเอ็นไซม์ CYP3A4 ในกระแสเลือดลดลง เพราะยา (object drug) ถูกทำลายลงเป็น inactive metabolite และขับออกจากร่างกายไปในปริมาณมากกว่าปกติ
เป็นเหตุให้มียา object drug ในกระแสเลือดน้อยลง
ยกตัวอย่าง เช่น “rifampicin” มันทำหน้าที่เป็นตัวสนับสนุน (inducer) การทำงานของเอ็นไซม์ CYP3A4
เมื่อเราให้มันร่วมกับยาต่อไปนี้เมื่อไร จะทำให้ระดับของยาลดลงถึง 90 %
ยาพวกนั้นได้แก่ buspirone triazolam and verapamil
ผลที่ปรากฏ คือระดับ therapeutic effect จะลดลงนั่นเอง


ตัวอย่างของ CYP3A4 inducers

Aminoglutethimide
Bexarotene
Bosentan
Carbamazepine
Dexamethasone
Efavirenz
Fosphenytoin
Griseofulvin
Modafinil
Nafcillin Nevirapine
Oxcarbazepine
Phenobarbital
Phenytoin
Primidone
Rifabutin
Rifampin
Rifapentine
St. John's wort

กล่าวโดยสรุป

Cytochrome P450 CYP3A4 เป็นเอ็นไซม์ที่ทำหน้าที่ในการทำลาย (detoxification) และขจัดสารต่าง ๆ ร่วมทั้งยาที่เรารับประทาเพื่อการรักษา (object drug)ให้ออกไปจากร่างกาย โดยผ่านกระบวนการปฏิกิริยาทางเคมีหลายอย่าง เช่น ผ่านกระบวนการ Oxidization และ conjugation และ....แล้วขับออกจากร่างกายไป
กระบวนการดังกล่าวจะถูกกระทบด้วยยา หรือสารที่ทำหน้าทีส่งเสริม (induce) หรือยับยั้ง (inhibit) การทำงานของเอ็นไซม์ต่าง ๆ ที่มีหน้าที่กระทำปฏิกิริยาเคมีต่อตัวยา
เมื่อเราให้ยาที่เป็น Inhibitors ของเอ็นไซม์ CYP3A4 ร่วมกับยาตัวใดก็ตามที่มันเป็น object drug จะ ทำให้ปริมาณของยาตัวนั้นๆ ในกระแสเลือดสูง ซึ่งอาจก่อให้เกิดพิษต่อคนไข้รายนั้นๆได้
ในทางตรงกันข้าม เมื่อเราให้ยาที่ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นเอ็นไซม์ CYP3A4 ร่วมกับยาที่เป็น Object drug ของเอ็นไซม์ดังกล่าว ผลที่เกิดจะทำให้ระดับยาที่เราให้แก่คนไข้มีปริมาณน้อยลง ไม่เพียงพอต่อการรักษา.
คนไข้ไม่ได้รับผลจากยาตามที่เราต้องการ อาจเป็นปฏิกิริยาอันไม่พึงประสงค์ ซึ่งอาจมากเกินกว่าเราจะรู้ก็ได้ ?

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น